En 1532, por cédula real, recibió del rey Carlos V de España, el título de "muy noble y leal ciudad", llamándose "Antequera", nombre que en 1821 fue sustituido por "Oaxaca", palabra derivada de la lengua náhuatl Huaxyácac que significa "En la nariz de los huajes", sin embargo su sentido metafórico tiene que ver con "la punta del cerro de una cadena montañosa que está saturada de árboles de huaje". En otras lenguas indígenas del estado el significado del nombre de la ciudad es el mismo: La'a o Lula'a en zapoteco, Nunduva o Ñundua en mixteco, Ya³kweh4 en trique, Na²xi¹tzhe4 en mazateco, Ku²nchia² en chocho, Chjui³ en ixcateco.
En 1872, a la muerte del "Benemérito de las Américas" Benito Juárez, recibió el nombre que actualmente ostenta "Oaxaca de Juárez". En esta ciudad transcurre la película Nacho Libre, actuada por Jack Black.